抗细菌药物的成功应用，为人类的健康生存与发展提供了重要的保障。近年来，细菌耐药性问题十分严重，这使得应对耐药菌的高效抗细菌药物开发成为当务之急，不少研究机构和企业进行了针对性的研发。截至2014年12月15日，全球至少已对3058种抗细菌药物进行了研发，文章就此进行了梳理和总结，并就抗细菌药物的市场前景进行了分析。

抗细菌药物在防治微生物感染性疾病方面起着重要的作用。从1936年磺胺类药物的临床应用、1941年青霉素G的生产开始，抗细菌药物的开发进入了黄金时代，并自20世纪50年代以来得到了迅速发展，挽救了无数生命。经过几十年的开发，伴随着耐药性等问题的出现，抗细菌药物的发展呈现出一些的新的特点，例如拓宽药物的抗菌谱或提高药物的选择性、应对细菌的耐药性、改善药物的药代动力学特性、降低药物对人体的毒副作用。

1  全球抗细菌药物研发态势分析

1.1  抗细菌药物整体研发态势

全球已开发的3058种抗细菌药物中，约40%的药物的研发状态为没有研发报道，处于临床研究阶段的药物占9%，处于预注册、注册和上市的药物约占11%，而其他处于发现、停止、暂停、撤回的抗细菌药物约占40%(图1)。这说明，全球抗细菌药物的开发成功率不高。

图1  全球抗细菌药物总体研发状态

注：“没有研发报道”是指近18个月内没有该种药物研发状态报道。“临床”是指已报道抗细菌药物的临床信息中并未指明所处的临床研究阶段。“预注册”是指已提交材料，处于审评中。下同。

自20世纪80年代以来，新型的抗菌药上市速度明显下降。统计表明，1983～1987年美国批准上市的新型抗细菌药物达16种，但2008～2012年美国批准上市的新抗细菌药物仅3种，其中个别年份甚至没有新型抗细菌药物上市。这说明，在耐药性面前，抗细菌药物的开发仍然面临较大的挑战。

从全球的开发地来看，美国是当前抗细菌药物发展最为领先的国家，日本、英国、中国位居其后。从已开发药物的数量来看，美国开发的抗细菌药物数量约为排名第二的日本的4倍多(图2)，说明其绝对优势明显。

图2  全球抗细菌药物开发国家分布

1.2  抗细菌药物研发企业分布

在较低的研发成功率面前，自21世纪开始，许多大型制药企业相继退出抗细菌药物的研发领域。在研发最少的时候，世界排名靠前的大型制药企业中，一度只有葛兰素史克和阿斯利康从事抗生素的研发。不过，在巨大的市场潜力面前，近年来新型的抗细菌药物的研发又受到不少制药企业的重视。2012年，葛兰素史克、阿斯利康、赛诺菲和强生等制药巨头投入2.85亿美元建立抗生素信息中心，共享该领域的研发数据，以共同应对挑战。

通过对研发状态统计分析可以发现，目前大部分制药企业或研究机构已在该领域有不少上市药物，但在研药物却偏少，这也说明了该领域研发的难度。在排名靠前新药研发机构中，美国、日本和欧洲企业占比高。其中，美国政府研究机构拥有的在研药物最多(表1)。

表1  全球抗细菌药物企业研发进展

原研企业或机构	发现阶段	临床	临床Ⅰ期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期	预注册	已注册	上市	总计
葛兰素史克	11	1	1	4	3	1		20	41
辉瑞	4		1	2				32	39
阿斯利康	21		3	4		1		8	37
美国政府研究机构	29	1	2	1	1				34
赛诺菲	9			2		1		20	32
诺华	7		1	3	2	1		15	29
阿特维斯	1		1	6	1	2	2	6	19
默克	3			1	3		1	11	19
cubist制药	7		1	1	3	1		4	17
强生	1			2			1	13	17
第一三共株式会社	2							14	16
罗氏	3			1				11	15
雅培	1				1			11	13
山之内制药				1		1		11	13
百时美施贵宝	1		1		2			6	10
武田制药						1		8	9
礼来	2							6	8

注：表中所显示数值为药物数量，下同。

1.3  抗细菌药物的适应证研究

从抗细菌药物的发展历程来看，20世纪70年代末和80年 代，随着青霉素和红霉素可以有效地控制革兰阳性菌引发感染被发现，抗感染药物研发重点在于寻求对革兰阴性菌有效的药物。在这一阶段，以头孢曲松、头孢他啶 和头孢克肟为代表的第三代头孢菌素和以环丙沙星、氧氟沙星为代表的喹诺酮类抗细菌药物得到了开发。这些药物多呈现出广谱抗菌的特征，对革兰阴性菌有较高活 性，可有效地控制革兰阴性致病菌引起的感染；而对革兰阳性菌仅有中等强度的活性。

近 年来，无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，其耐药性问题都日趋严重和复杂，大量的抗细菌药物疗效降低。因此，寻求针对耐药菌的新型、高效的药物成为各大企业 关注的重点，其中关注较多的革兰阳性菌有结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，关注较多的革兰阴性菌有铜绿假单胞菌和幽门螺杆菌。

其中，结核分枝杆菌感染药物的开发是各大医药企业关注重点。究其原因，结核分枝杆菌引起的结核病是人类慢性传染性疾病，是导致人类死亡最多的传染病之一，全球约有1/3人口为结核分枝杆菌感染者，而结核菌的耐药性问题也十分严重。为此，葛兰素史克、阿斯利康、诺华、赛诺菲等企业进行了大量的开发工作，截至2014年12月15日，全球至少已有166个 相关药物处于发现、临床研究和上市阶段。此外，抗金黄色葡萄球菌药物的开发也受到了辉瑞、阿斯利康、默克等大型医药企业的关注，以化脓性球菌作为重点。化 脓性球菌可寄生在大多数人的皮肤上，常引起皮肤、软组织感染，细菌可侵入淋巴管及血液，引起危及生命的败血症及严重的转移性感染如心内膜炎、关节炎、骨髓 炎、肺炎、脑膜炎，受到了不少企业的关注。截至目前，该领域已有36个上市药物(图3，表2)。

图3  全球优势医药企业抗细菌药物主要适应证

表2  针对不同适应证的抗细菌药物企业研发进展

适应证	发现阶段	临床	临床Ⅰ期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期	预注册	已注册	上市	总计
结核分枝杆菌感染	130		5	8	1			22	166
金黄色葡萄球菌感染	31		2	6				36	75
皮肤细菌感染	3		2	9	4			45	63
细菌性呼吸道感染	6	1		4	6			42	59
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染	35		3	5	1	1		14	59
艰难梭菌感染	30	1	5	9	4			6	55
铜绿假单胞菌感染	28		3	1	2	1		19	54
肺炎链球菌感染	12				2			39	53
炭疽杆菌感染	20		2	5	3			8	38
幽门螺杆菌感染	16			1	1	1	1	16	36

1.4  抗细菌药物靶标开发进展

从目前大型制药企业的抗细菌药物靶标来看，各大企业或研究机构对药物的作用机制有所侧重。例如，阿斯利康主要针对β-内酰胺酶抑制剂进行开发，β-内酰胺酶是细菌对青霉素和头孢菌素产生耐药性的主要原因，该酶可以作用于所有β-内酰胺酶类药物所具有的特征性四元环，水解β-内酰胺环的酰胺键，生成没有抗菌活性的酸性物。β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶的活性，从而抑制耐药菌，扩展抗菌谱与增强抗菌活性。默克主要针对DNA回旋酶抑制剂进行药物的开发，DNA回旋酶是细菌特有的一种拓扑异构酶，它能够利用ATP水解的能量将共价闭合环状DNA转变为负超螺旋DNA，从而维持细菌体内正常的超螺旋水平，因此DNA回旋酶成为一个非常理想的药物作用靶点。诺华针对细菌核酸合成抑制剂进行了药物开发，核酸为生命最基本物质之一，通过对核酸合成的抑制实现抗菌的效果。辉瑞则针对细菌蛋白质合成抑制剂进行药物开发工作(表3)。

表3  全球优势医药企业或机构的抗细菌药物作用机制

作用机制	阿斯利康	默克	诺华	罗氏	美国政府研究机构	阿特维斯	cubist制药	辉瑞	葛兰素史克	强生	赛诺菲	第一三共株式会社	总计
DNA回旋酶抑制剂	2	6	6	2		4	1	5	3	7	6	8	50
细菌蛋白质合成抑制剂	2	3	5			3	4	11	9		4		41
细菌细胞壁合成抑制剂	3	3	4	3	1	2	1	8	5	3	3	3	39
细菌核酸合成抑制剂	1	5	7	2		1		5	2	2	2	4	31
核糖体结合剂	1	3	4			3	1	9	5		4		30
β-内酰胺酶抑制剂	6	1				3	2	4	1		1		18
治疗性疫苗			2		6			1	1	1			11

目前进入临床研究、上市或注册等阶段的抗细菌药物中，全球抗细菌药物的开发热点之一细菌细胞壁合成抑制剂，从药物所处研发状态来看，目前已有45个已上市的细菌细胞壁合成抑制剂药物，还有1 6个药物处于临床研究阶段，32个处于发现阶段。DNA回旋酶抑制剂和细菌蛋白质合成抑制剂类药物的开发也是抗细菌药物的重点，分别有35个和28个上市药物。治疗性疫苗的开发目前还处于发展初期，仅有6个上市药物，但已有45个治疗性疫苗处于发现阶段，未来或成为抗细菌药物开发的重点(表4)。

表4  全球抗细菌药物靶标开发进展

作用机制	发现阶段	临床	临床Ⅰ期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期	预注册	注册	上市	总计
细菌细胞壁合成抑制剂	32		3	5	8	2		45	95
DNA回旋酶抑制剂	17	1	5	10	5	4	1	35	78
细菌蛋白质合成抑制剂	21	1	6	8	9	1		28	74
皮肤抗菌产品	6		2	3	10			49	70
细菌核酸合成抑制剂	10	1	3	9	6	3		29	61
治疗性疫苗	45		2	1	4		1	6	59
头孢菌素	12		2	3	8	4		29	58
β-内酰胺酶抑制剂	22		5	2	9	3		10	51
核糖体结合剂	11		1	8	5	2	1	18	46
大环内酯类抗生素	16	1	1	5	1	1	2	16	43

2  中国抗细菌药物研发态势分析

2.1  我国抗细菌药物总体研发态势

中国于1944年生产出第一批5万单位/瓶的盘尼西林(俗称“青霉素”)，挽救了无数人的生命。此后中国的抗细菌药物产业以极快的速度增长，目前中国已成为全球抗细菌药物产量最大的国家。但是，与抗细菌药物的生产能力相比，抗细菌药物的研发能力有待提升。

截至2014年12月15日，在国内进入开发阶段和上市的抗细菌药物(包括外企在国内开发的抗细菌药物)中至少有210个，其中在国内上市的抗细菌药物有93个，处于临床和注册阶段的新药有50个(图4)。通过对我国抗细菌药物的适应证分析发现，目前国内抗细菌药物大多与皮肤细菌感染、结核分枝杆菌感染、细菌性尿路感染、细菌性呼吸道感染等领域相关(图5)。

图4  国内抗细菌药物总体研发进展

图5  国内抗细菌药物的适应证

2.2  国内医药企业抗细菌药物研发进展

我 国的抗细菌药物产业已形成了一批规模化产业集团和完整产业链，为自主创新提供了基础条件。近年来，不少国内医药企业已经开始关注抗细菌药物的创新研发，以 提升产品的附加值。同时，一些国内企业还与知名跨国药企展开合作，以提高自身在技术、工艺、管理和市场营销等方面的核心竞争力。

通过对抗细菌药物开发的国内机构的分析发现，国药集团、上海复星医药(集团)有限公司、哈尔滨医药集团、南京优科制药有限公司等已有数个抗细菌药物上市，但这些企业目前的研发管线中的药物缺乏(表5)。从研发重点来看，不同机构的开发各有侧重，例如中国医学科学院侧重于β-内酰胺类抗生素，沈阳红旗制药有限公司、四川大学、广州白云山制药有限公司等以细菌细胞壁合成抑制剂为主开发抗细菌药物，安徽环球药业股份有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、中科院上海药物研究所则进行DNA回旋酶抑制剂药物的开发(图6)。

表5  国内企业或机构抗细菌药物研发进展

原研企业或机构	没有研发报道	停研	发现阶段	临床Ⅰ期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期	预注册	已注册	上市	总计
中国医学科学院/中国协和医科大学	2		10							12
国药集团		1	1						5	7
中国科学院	2		3						1	6
上海复星医药(集团)有限公司			2		1				3	6
南京优科制药有限公司			1				1		2	4
哈尔滨医药集团									3	3
江苏恒瑞医药股份有限公司	1							1	1	3
四川大学			3							3
浙江医药股份有限公司	1					1		1		3
安徽环球药业股份有限公司				1					1	2
泰邦生物集团公司									2	2
康哲药业	1								1	2
中国药科大学			2							2
华润医药集团有限公司	2									2
广州白云山制药集团			1						1	2

3  抗细菌药物市场的发展前景

过去20年， 抗细菌药物相关研发已大为减少，经济因素起了一定的作用：由于抗细菌药物的“生命周期”相对较短，且对耐药菌株有活性的新抗细菌药物存在仅用于治疗严重感 染的趋向，致使抗细菌药物开发商难以回收昂贵的研发费用。此外，抗细菌药物审批标准提高，尤其是要求“适当使用非劣试验(noninferiority trial)以支持新抗细菌药物批准”，提高了抗细菌药物开发的风险。

图6  国内医药企业或机构抗细菌药物研发重点

然而，在耐药性等多种问题面前，临床急需的、针对特定适应证的新抗细菌药物仍存在着较大的市场发展空间。例如，艾美拉唑(esomeprazole)作为质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，将其与适当的抗菌疗法联合用药，可根除幽门螺杆菌、愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡、防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。由于其疗效显著且用药量低，自2000年问世以来，已创下了药物销售的奇迹，2010年在美国销售额位居所有处方药中第一位，2011年为第三位，2012年又重新回到第一位(市场预期下降主要由于专利到期)。又如，日本武田药品工业株式会社的重磅抗细菌药物兰索拉唑(lansoprazole)在2006年以前销售额均稳定保持在30亿美元左右(之后由于专利到期销售额呈现逐年下降的趋势)。再如，利福昔明(rifaximin)和达托霉素(daptomycin)作为广谱抗细菌药物近些年来销售额呈现平稳增长态势(图7)。

图7  部分已上市的重磅抗细菌药物销售额及市场预测